ATGC doctors' chat

这是一期来自《ATGC doctors' chat》的两位主播雅娴&钟琇，与《说医解药》的主播叶斌的串台节目。
2026 年 7 月《Science》联合 Retraction Watch 发布重磅调查，曝光国内 6 岁罕见病女童接受脑部 CRISPR 基因编辑研究者发起的临床试验（ IIT ）临床试验后死亡、事件被隐瞒一年多的行业悲剧。
这起事件引发了公众广泛的讨论。我们今天的节目不仅对整个事件进行了完整的复盘，也深入拆解了其中的很多细节，比如 IIT 是如何运作和监管的，与传统的药物审批途径有什么不同；现有的基因编辑治疗存在哪些局限性，为什么 Mei 从一开始就不应该接受高风险基因治疗；以及在未来我应该如何正视技术突破带来的风险。
时间轴
[00:59] 事件全过程复盘：一场本不该发生的悲剧
[09:08] 研究者发起的临床试验（IIT）促进了基因治疗和 CAR-T 快速发展
[21:48] 600万元的账单，谁应该为罕见病的研发买单？
[28:03] 同样接受 CRISPR 基因编辑治疗， Baby KJ 的结局为何不同？
[30:06] Mei 的基因治疗存在哪些挑战？AAV 作为载体有什么天然风险？
[43:05] Jesse Gelsinger 之死让全球基因治疗停滞十余年
[50:05] 不要因个案堵死这条路：基因治疗潜力巨大，IIT 机制本身没有错
参考文献
Borrell, B. Exclusive: Death of girl in Chinese gene-editing trial was never made public. Science, 2026-07-23.
Borrell, B. Four takeaways from our investigation into a hidden gene-editing death. Science, 2026-07-23.
Qiu, Z. et al. In vivo base editing of Chd3 rescues behavioural abnormalities in mice. Nature (2026).
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「安慰剂」在新药研发过程中处处可见，amylose 和 amylopectin是安慰剂糖丸的主要成分，其实就是淀粉（标题注释）。
安慰剂效应究竟是应该被消除的统计噪声，还是一种被低估的真实治疗机制？当一针生理盐水能让帕金森患者的大脑释放出与真药相当的多巴胺，当假手术的疗效与真手术完全持平。我们要回答的问题是：如果安慰剂这么强，新药研发的投入还有意义吗？如果安慰剂能治病，我们可以只给病人吃糖丸吗？这期节目我们一起聊聊安慰剂效应在大脑中究竟通过哪些神经通路起效；它为什么越来越强以至于成为新药研发的障碍；我们可以只用安慰剂来治病吗？
时间轴
[00:14] 怀特先生的故事：一针盐水就让肿瘤消失了
[02:54] 二战护士用生理盐水冒充吗啡止痛，战士不疼了
[06:22] 不光吃药，手术也有安慰剂效应
[12:32] 安慰剂不光能安慰，还能「反安慰」
[19:10] 安慰剂管用的三条神经通路：内源性阿片系统、多巴胺奖赏系统、HPA 轴
[28:32] 安慰剂成了新药上市的绊脚石
[39:31] 临床试验如何对付安慰剂效应
[44:14] 只用安慰剂能治病吗？

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【参考文献】
Klopfer, B. (1957). Psychological Variables in Human Cancer. Journal of Projective Techniques, 21(4), 331–340.
Franklin, B., Lavoisier, A. L., et al. (1784). Rapport des commissaires nommés par le Roi pour faire l'examen du magnétisme animal. Paris.
Beecher, H. K. (1955). The Powerful Placebo. Journal of the American Medical Association, 159(17), 1602–1606.
Moseley, J. B., O'Malley, K., Petersen, N. J., et al. (2002). A Controlled Trial of Arthroscopic Surgery for Osteoarthritis of the Knee. New England Journal of Medicine, 347(2), 81–88.
de la Fuente-Fernández, R., Ruth, T. J., Sossi, V., Schulzer, M., Calne, D. B., & Stoessl, A. J. (2001). Expectation and Dopamine Release: Mechanism of the Placebo Effect in Parkinson's Disease. Science, 293(5532), 1164–1166.
Levine, J. D., Gordon, N. C., & Fields, H. L. (1978). The Mechanism of Placebo Analgesia. The Lancet, 2(8091), 654–657.
Reeves, R. R., & Ladner, M. E. (2007). Nocebo Effects with Antidepressant Clinical Drug Trial Placebos. General Hospital Psychiatry, 29(3), 275–277.
Ader, R., & Cohen, N. (1975). Behaviorally Conditioned Immunosuppression. Psychosomatic Medicine, 37(4), 333–340.
Kaptchuk, T. J., Friedlander, E., Kelley, J. M., et al. (2010). Placebos without Deception: A Randomized Controlled Trial in Irritable Bowel Syndrome. PLOS ONE, 5(12), e15591.
Wechsler, M. E., Kelley, J. M., Boyd, I. O. E., et al. (2011). Active Albuterol or Placebo, Sham Acupuncture, or No Intervention in Asthma. New England Journal of Medicine, 365(2), 119–126.
Plassmann, H., O'Doherty, J., Shiv, B., & Rangel, A. (2008). Marketing Actions Can Modulate Neural Representations of Experienced Pleasantness. Proceedings of the National Academy of Sciences, 105(3), 1050–1054.
Rutherford, B. R., & Roose, S. P. (2013). A Model of Placebo Response in Antidepressant Clinical Trials. American Journal of Psychiatry, 170(7), 723–733.
Khan, A., et al. (2017). Has the Rising Placebo Response Impacted Antidepressant Clinical Trial Outcome? Data from the US Food and Drug Administration 1987–2013. World Psychiatry, 16(2), 181–192.
Neumora Therapeutics. (2025). KOASTAL-1 Phase 3 Trial of Navacaprant in Major Depressive Disorder. 临床试验公告。
Scientific American (2024). Placebo Effect: A Cure in the Mind.

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2026 年 5 月底，一项名为 RESolute 302 的三期临床试验结果登上了 ASCO 压轴场。10 多年来，胰腺癌的中位总生存期，都卡在 6 个月出头，而一款叫做 Daraxonrasib 的新药，把这个数字拉到了 13.2 个月——死亡风险下降了 60%。
为什么这件事如此震撼？因为它攻克的靶点叫做 KRAS——一个 1982 年就已被发现、与三成人类癌症相关、在胰腺癌中突变率接近 95%，却被整个科学界宣判了近 40 年"不可成药"的基因。这期节目里，我们聊了聊 RAS 蛋白到底是什么，它为什么那么难成药；第一代 KRAS 药物是为什么对胰腺癌几乎无效；以及 Daraxonrasib 是怎样突破“不可成药”的极限的。
时间轴
[00:13] Daraxonrasib 将胰腺癌的中位生存期延长了一倍
[02:30] RAS 靶点：癌症研究的珠穆朗玛峰
[03:59] RAS 基因突变如何让细胞失控增殖？
[10:42] RAS 为什么难成药？
[12:53] 第一代 KRAS 抑制剂：历史性突破，也有明显边界
[15:30] Daraxonrasib 的 tri-complex 药物设计框架
[19:25] RESolute 302：突破性的临床试验结果
[22:52] 耐药性：靶向药的难题

Tri-complex 药物设计框架

参考文献
[1] RASolute 302 三期临床试验（NEJM，主论文） O'Reilly EM, Wainberg ZA, Hendifar AE, et al. Daraxonrasib or chemotherapy in previously treated metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2026 May 31. doi: 10.1056/NEJMoa2605555
[2] RMC-6236-001 一/二期临床试验（NEJM，奠基数据） Wolpin BM, Park W, Garrido-Laguna I, et al. Daraxonrasib in previously treated advanced RAS-mutated pancreatic cancer. N Engl J Med. 2026;394(18):1790–1802. doi: 10.1056/NEJMoa2505783
[3] Switch II Pocket 发现论文（Shokat 实验室，Nature，2013） Ostrem JM, Peters U, Sos ML, Wells JA, Shokat KM. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013;503(7477):548–551. doi: 10.1038/nature12796
[4] Sotorasib 关键临床论文（CodeBreaK 100，NEJM，2021） Skoulidis F, Li BT, Dy GK, et al. Sotorasib for lung cancers with KRAS p.G12C mutation. N Engl J Med. 2021;384(25):2371–2381. doi: 10.1056/NEJMoa2103695
[7] RASolute 302 Plenary Session 报告 Wolpin BM. Daraxonrasib, a RAS(ON) multi-selective inhibitor vs chemotherapy in previously treated metastatic pancreatic adenocarcinoma (mPDAC): primary and final analysis from the phase 3 RASolute 302 study. Presented at: 2026 ASCO Annual Meeting; May 31, 2026; Chicago, IL. Abstract LBA5.

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SSRI，全称 selective serotonin reuptake inhibitor，中文叫做选择性血清素再摄取抑制剂，是目前全球使用最广泛的抗抑郁药物。百忧解、左洛复、来士普，这些名字你可能不陌生。仅在美国，2023年就有约11.4%的成年人在服用抗抑郁药物处方。在全球抗抑郁药市场中，SSRI 占据了超过55%的份额，市场规模在2024年达到187亿美元，而且还在持续增长。
这类药物之所以能走到今天的位置，背后有一个支撑它的理论——「血清素假说」，也就是抑郁症是因为大脑里的血清素不足。这个假说塑造了几十年来医生开药的逻辑，也塑造了无数患者对自己疾病的理解方式。但问题在于，这个理论从来没有在人体上被直接证明过。
这期节目我们聊一聊，血清素假说从何而来，又有哪些证据动摇了它；如果血清素不是答案，科学界目前的新方向是什么；以及两类颠覆性的新药为什么值得关注。
时间轴
[01:48] 我们为什么会抑郁？「血清素假说」的起点
[04:32] 早期抗抑郁药的困境：靶点太多，副作用太大
[06:03] 「 百忧解」的诞生：寻找"干净分子"
[09:52] 「血清素假说」的逻辑漏洞：药能治病≠身体缺这种
[15:29] SSRIs 为什么有效？从单一分子到网络和系统
[18:37] 艾司氯胺酮和裸盖菇素：绕开血清素的两条路
[20:52] 血清素假说不是错的，只是太简单
参考文献
Schildkraut, J. J. (1965). The catecholamine hypothesis of affective disorders: a review of supporting evidence. American Journal of Psychiatry, 122(5), 509–522.

Loomer, H. P., Saunders, J. C., & Kline, N. S. (1957). Iproniazid, an amine oxidase inhibitor, as an example of a psychic energizer. Congressional Record, 1382–1390.

Moncrieff, J., Cooper, R. E., Stockmann, T., Amendola, S., Hengartner, M. P., & Horowitz, M. A. (2022). The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Molecular Psychiatry, 28(8), 3243–3256.

Janssen Pharmaceuticals / Johnson & Johnson. (2019, March 5). FDA approves Spravato (esketamine) nasal spray for treatment-resistant depression [Press release].

Yang, Y., Cui, Y., Sang, K., Dong, Y., Ni, Z., Ma, S., & Hu, H. (2018). Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression. Nature, 554, 317–322.

Lyu, D., et al. (2023). Sustained antidepressant effect of ketamine through NMDAR trapping in the LHb. Nature, 622, 802–809.

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这期节目的起点是人类学家 Helen Fisher 的著作《我们为什么相爱》，我们打开大脑，问一个更底层的问题：当我们爱上一个人，神经里究竟发生了什么？
原来，浪漫爱的底层驱动不是快乐，而是渴望——多巴胺的工作是让你"想要"，而不是让你"享受"。分手时经历的不只是情绪，而是真实的戒断反应，包括身体上的疼痛。
你会在这期听到：草原田鼠和山地田鼠为什么是动物界的"模范夫妻"和"渣男"？间歇性随机奖励为什么比稳定的爱更容易上瘾？以及失恋后为什么"越想停止反思、越停不下来"？
【时间轴】
[02:45] 爱情的三种形式：性欲、浪漫爱、依恋
[03:30] 我们从田鼠身上学到了什么？
[08:14] 浪漫爱的底色是焦虑？
[18:22] 爱情真的是毒品吗？
[25:06] 什么样的爱更让人最上瘾？
[28:59] 分手为什么那么痛？
[37:54] 不要责怪自己
[40:39] 彩蛋：丘比特住在哪里？

【节目中提到的书和播客】
《我们为什么相爱》 Helen Fisher 著，英文原名 Why We Love: The Nature and Chemistry of Romantic Love。
翻转电台 《爱的阶梯（会饮篇）》
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